Supresión de ácido potente con IBPs y P-CABs: ¿Qué hay de nuevo?

Derivado de la necesidad de mejores medicamentos antisecretores, la eficacia relativa de los nuevos tratamientos normalmente es comparada en términos de “potencia”. Sin
embargo, este término no se encuentra claramente definido y, por lo tanto, no es útil para realizar decisiones racionales y basadas en evidencia clínica.

En el tratamiento de las enfermedades ácido-pépticas, el criterio de eficacia en la curación de la úlcera duodenal y la úlcera gástrica, así como la esofagitis erosiva se define como el grado de supresión de ácido, la duración de la supresión en 24 horas y la longitud del tratamiento. La duración del tiempo en que se mide la acidez intragástrica pH ≥3 se correlaciona con la curación de úlcera gástrica y duodenal, mientras pH≥4 se correlaciona con la curación de la esofagitis erosiva. Estos parámetros son apropiados para comparar tratamientos antisecretores cuando se expresan como la relación del tiempo de mantenimiento del pH y la relación del período de tiempo por encima de un umbral de pH determinado, por ejemplo, pH 3, 4 o 6, así como el período continuo total de monitoreo.

Los estudios en pacientes con pobre respuesta a medicamentos antisecretores han mostrado sus deficiencias. La primera generación de inhibidores de la bomba de protones (IBPs), aunque superiores a los antagonistas de los receptores de H2 (H2-RA), muestran una tasa de fallo significativa en el tratamiento de enfermedad por reflujo gastroesofáfico (ERGE). Incluso la sintomatología puede persistir hasta en un 50% de los pacientes a los 3 días de haber iniciado el tratamiento.

Los IBPs (incluyendo los de liberación prolongada o de liberación dual) son profármacos que requieren activación en el canalículo secretor de las células parietales y pueden tomar 3-5 días en alcanzar un efecto antisecretor estable y, por lo tanto, el alivio de los síntomas es lento. Un motivo clave para la falla con los IBPs es su tiempo limitado en plasma el cual es de 1 – 1.5 h y su tiempo de efecto es limitado. Las concentraciones séricas son bajas a inexistentes 5 – 7 h después de la administración, por lo que no hay biodisponibilidad del fármaco para fijarse a la bomba de protones. Los IBPs también requieren ser tomados 30-60 minutos antes de los alimentos, usualmente antes del desayuno, para asegurar niveles adecuados del fármaco previo a la activación de la bomba de protones. En consecuencia, la duración del efecto antisecretor esta parcialmente dictado por el momento en que se toman lo alimentos. Fraccionar la dosis diaria o incrementarla a dos veces al día con una dosis previa a la cena no garantiza un control completo de la acidez nocturna.

Los tres requisitos farmacológicos clave para nuevos fármacos antisecretores son flexibilidad en el horario de dosificación, rápido inicio del efecto supresor ácido y predicción de la dosis/efecto antisecretorio en un periodo de 24 horas, con oportunidad de mejor control de los periodos de tiempo, especialmente durante la noche. Estos criterios son ampliamente cubiertos por los P-CAB que no son profármacos y pueden ser administrados independientemente de los alimentos, exhiben un rápido inicio del efecto antisecretor y sus niveles plasmáticos son más predecibles, con una mayor duración del efecto antisecretor.

Las necesidades no cubiertas en el tratamiento del ERGE incluyen una mejora significativa en el control de los síntomas y una curación más rápida y segura; especialmente en los pacientes con esofagitis erosiva grado C y D, esófago de Barrett y complicaciones extraesofágicas. El inicio lento de la mejoría efecto sintomática con IBPs, así como la acidez nocturna y posprandial permanecen en aproximadamente un 20% de los pacientes con ERGE.

Adicionalmente, la importancia del control del pH en el manejo de la infección por H. pylori fue confirmada por el estudio MACH-2, que mostró que las tasas de curación con omeprazol y dos antibióticos son significativamente mayores que los dos antibióticos sin omeprazol. Un estudio reportó resultados similares con claritromicina y tinidazol administrado con y sin lansoprazol. La supresión ácida prolongada, especialmente durante la noche, es esencial para la erradicación de H. pylori.

La mucosa gastro-duodenal posee un cúmulo de mecanismos defensivos y los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y la aspirina tienen un efecto negativo sobre la
mayoría de ellos. Sin embargo, aunque los IBPS promueven la reparación de las lesiones asociadas con el uso de AINEs, las úlceras gástricas responden peor que las úlceras duodenales. En el estudio ASTRONAUT de omeprazol Vs. Ranitidina, 81% de los pacientes con úlceras gástricas sanaron las 8 semanas, en comparación del 92% con úlceras duodenales. Este efecto es más evidente a las 4 semanas. La mayoría de los pacientes continuaron requiriendo del uso de AINE, pero existe una pérdida de la protección con el tiempo, aún con el uso continuo de IBPs.

La mayoría de los AINEs deben ser tomados más de una vez al día. Algunos medicamentos como naproxeno atraviesan la circulación enterohepática, prolongando la exposición gastrointestinal, especialmente durante la noche. Por lo tanto, los pacientes que consumen AINEs junto con IBPs una vez al día presentarán acidez residual y permanecerán en riesgo de lesión gastrointestinal.

Un nuevo abordaje ha sido el desarrollo de los bloqueadores de la H+/K+ ATPasa, llamados bloqueadores competitivos de potasio (P-CABs), los cuales bloquean el canal de K+ de la bomba de protones, ofreciendo una rápida inhibición de la secreción gástrica mediante una unión reversible y competitiva. Los P-CAB ofrecen una elevación del pH gástrico más rápida que los IBPs, manteniendo el mismo grado de efecto antisecretor y su duración puede ser prolongada mediante formulaciones de liberación extendida.

Tegoprazan es un P-CAB que en su primer estudio en humanos demostró que una sola administración del fármaco eleva el pH intragástrico a > 6 en condiciones de ayuno, así como un perfil farmacocinético linear y una supresión acídica rápida, dosis dependiente.

En conclusión, los IBPs son más potentes que los H2-Ras para inhibir la secreción ácida
gástrica y los estudios de comparación de los P-CABs confirman una mayor elevación del pH gástrico en periodos de 24 horas.